Nació en un pueblo de Chihuahua, México. Pepe era su sobrenombre y Siqueiros el apellido de su madre En realidad, era hijo de la familia Alfaro, pero había adoptado como segundo nombre su apellido verdadero. Por consejo de su primera esposa se puso como primer nombre David, personaje bíblico que tenía un gran significado para él.
Tuvo una infancia dura, su padre generalmente estaba ausente y, cuando vivía con ellos, lo castigaba. Además, lo entrenaron desde muy niño para que usara armas y para que fuera un “macho”. El alcohol, las mujeres fáciles y dominadas y las armas quedarían indisolublemente unidas a su personalidad, por tanto, hombría y violencia estuvieron siempre juntas en su vida.

Toda su actividad se desarrollaba entre borracheras y machismo. Religión y violencia estaban vinculadas. El padre los obligaba a oir misa diariamente y pasaban el domingo visitando iglesias y oyendo sermones.
Recuerda pocas cosas de su familia. David Alfaro huyó de su casa y vivió en las calles de México, hecho que le dio entereza y fuerza. Siempre resolvió sus conflictos con brusquedad, castigos, golpizas y muertes en su entorno. En 1911 ingresó a la Academia de San Carlos -luego Escuela Nacional de Bellas Artes- donde se educó en el clasicismo afrancesado, con dominio de las técnicas tradicionales y de la composición, a la que luego aborrecería. Al poco tiempo de su ingreso, participó en forma activa en una extensa huelga de estudiantes logrando un cambio fundamental en los planes de estudio. Abandonó su formación en 1913. Desde su ingreso a la Escuela su vida estuvo relacionada con la revolución. Esos años nunca fueron olvidados. En esa época, su meta era venir a la Argentina, aunque todo se reducía a un juego de adolescentes.

Más tarde, vinieron los años de ejército, de muerte, violencia, sufrimiento y torturas desatadas. Nunca dudó en jalar el gatillo a sangre fría. Fue adquiriendo compromisos políticos fuertes, definitorios de su futuro, que lo llevaron hacia una personalidad muy dura, descollante, avasalladora, omnipotente y a la vez genial. Nunca dudó en sacar la pistola de su saco, la que le fuera obsequiada por Venustiano Carranza.
Aunque era un aventurero, siempre mantuvo la posibilidad de hacer dibujos y venderlos a diarios y revistas. En 1917 fue a una exposición de José Clemente Orozco y quedó impactado. A los catorce años mostró sus dibujos a Diego Rivera, aunque se dice que fueron los de su primo, no los suyos.
Tuvo una relación simbiótica, muy extraña, con Rivera. Fue una relación de amor-odio, que duraría hasta la muerte de amigo, pero quedarían unidos por sus similitudes o sus diferencias, pese a la diferencia de edad. Conoció a Picasso y a Leger entre otros grandes artistas, y por lecturas, al Futurismo y al Dadaísmo, movimientos que tuvieron gran importancia para el desarrollo de su arte. El Dr Atl (Gerardo Murillo), su colega mexicano, lo influenció con sus ideas porque, aunque era mayor que él, predicaba intensamente el arte comprometido con la sociedad.
Siqueiros y Rivera, juntos en París, fueron definiendo su postura en el arte, despacio, de a golpes. Entendían que la Revolución Mexicana era un evento social, con pocos precedentes en la historia y que había precedido a la Revolución Rusa, que los artistas debían estar comprometidos con el pueblo, sin renegar de lo mejor de la cultura europea e internacional. Admiró a Marinetti y su arte cinético y a Cezanne, el gran maestro de toda esa generación. Con todo lo aprendido redactó su Llamamiento a los plásticos de América, plataforma en que las ideas de ambos quedaron plasmadas por primera vez.
En 1922 se produjo un hecho que cambió su vida artística y la todos los artistas mexicanos. José Vasconcelos, Secretario de Educación Pública, tomó la decisión de llevar adelante el desarrollo de la pintura mural en edificios públicos, abriendo las puertas para uno de los mayores movimientos artísticos del continente en el siglo XX. La idea de Vasconcelos era entregar las paredes de los edificios públicos de su secretaría para ser pintados por quienes quisieran.
Se debate todavía acerca de quien comenzó la pintura mural en México, lo importante es que se inició un proceso imposible de parar. Rivera y Siqueiros comenzaron una intensa actividad partidaria en el Comunismo, para luego bifurcar sus caminos: uno fue hacia la política, el otro, priorizó la pintura. Ambos se insultaban cuando estaban en público, pero vivieron y viajaron juntos largas temporadas.
En 1929, el Partido Comunista envió a Siqueiros a Buenos Aires y a Montevideo. En esta última ciudad, conoció a Blanca Luz Brum, quien fuera su gran amor. Juntos viajaron a México, con el hijo de ella.
En 1930 Siqueiros completó cuatro años de intenso trabajo político como líder del Partido Comunista, soslayando el arte y actuando como ideólogo, impulsando huelgas y enfrentamientos con las patronales a lo largo y a lo ancho del país. Blanca Luz fue considerada burguesa por el Partido y lo urgían para que la dejara.
La situación política fue cambiando en México. Los actos revolucionarios eran considerados subversivos. El Partido Comunista comenzó a ser perseguido y desarticulado. Siqueiros fue capturado y pasó siete meses en la cárcel. Vivió en Taxco cuando lo liberaron y pintó más de cien cuadros, xilografías, dibujos de todos los tamaños y grabados en madera. Organizó la primera exposición de su obra con catálogo impreso. En esa ciudad sentó los principios más importantes para el muralismo futuro, e hizo lo que fue habitual en él en adelante: aprovechar una reunión artística para transformarla en un mitin político aunque le costara salir del país donde estaba.
En 1930, hubo en Estados Unidos una marcada tendencia para llevar artistas mexicanos, en especial, aquellos que fueran muralistas. Estuvieron Rivera, Orozco, Charlot y Covarrubias, además de Siqueiros. Fue parte de una moda cultural. Siqueiros fue a pintar a Los Angeles, también lo hizo Orozco. De esa estadía le quedaron, además de experiencia en pintura mural, el uso de una nueva técnica para pintar sobre cemento fresco con un sistema rápido, el aerógrafo y el uso de la fotografía para registrar figuras en movimiento y luego pasarlas al mural.
Emprendió con Blanca Luz y el hijo de ella, en los finales de 1932, un viaje a Sudamérica visitando Montevideo y Buenos Aires. Ella retomó los contactos con su familia, comenzó a militar en política y volvieron las peleas con su marido que, día tras día, se emborrachaba y la golpeaba brutalmente. Cuando llegaron a Montevideo se separaron, Siqueiros viajó a Buenos Aires y se envíaron cartas de amor desesperadas. La historia de ambos terminó con el mural donde él la pintó de arriba, de abajo, desde todos los ángulos posibles e imaginables.